k8凯发(中国)天生赢家·一触即发

2021年ASCO会议上，阿斯利康公布了WEE1抑制剂Adavosertib单药或联合PARP抑制剂Olaparib治疗对PAPR抑制剂抗药的卵巢癌患者的二期临床最新数据。

WEE1单药治疗的总响应率ORR为23%，临床获益率为63%，中位临床获益时间5.5月。WEE1抑制剂+PARP抑制剂联合治疗的总响应率ORR为29%，临床获益率则高达89%，中位临床获益时间6.8月。

针对BRCA状态进行亚组分析发现，WEE1单药以及WEE1+PARP抑制剂联合治疗组无论是在BRCA野生型亚组或是BRCA突变型亚组中均有一定的疗效，联合治疗组疗效分别为总响应率ORR(BRCA野生39%/BRCA突变19%), 临床获益率CBR(BRCA野生94%/BRCA突变81%), 平均响应持续时间DoR (BRCA野生8.7月/BRCA突变6.4月)。

在PARP抑制剂已逐渐成为卵巢癌患者标准治疗的同时，PAPR抑制剂抗药成为临床上必须积极面对的挑战，本研究显示WEE1抑制剂在PAPR抑制剂抗药卵巢癌中具有高度临床开发潜力。

WEE1抑制剂：DNA损伤通路（DDR）明星靶点

WEE1为DNA损伤修复（DDR）通路的一个重要激酶，参与细胞周期的调控，在G2/M期检查点发挥关键作用。

WEE1在多个瘤种中发生突变。

竞争格局：阿斯利康、k8凯发天生赢家·一触即发药业、Zentalis等第一梯队

阿斯利康、Zentalis、k8凯发天生赢家·一触即发药业、Debiopharma等的WEE1抑制剂处于临床研究阶段。小鼠体内研究发现阿斯利康的WEE1抑制剂具有显著抗肿瘤活性，并与PARP抑制剂表现出协同效应。

Zentalis的WEE1抑制剂ZN-c3在选择性上要明显好于阿斯利康的Adavosertib。

小鼠肿瘤模型研究中，ZN-c3表现出比Adavosertib更强的抗肿瘤活性。

早期临床研究中，ZN-c3在多个瘤种中观察到缓解。

k8凯发天生赢家·一触即发药业的IMP7068为国内首个进入全球临床阶段的WEE1抑制剂，其选择性也显著好于阿斯利康的Adavosertib（AZD1775），不抑制PLK1。同时，IMP7068的药代动力学性质也显著好于Adavosertib。在小鼠肿瘤模型研究中，IMP7068每天一次给药（QD）表现出与Adavosertib每天两次给药（BID）类似的抗肿瘤活性。

k8凯发天生赢家·一触即发药业是全球范围内除了阿斯利康之外唯一同时拥有临床阶段PARP抑制剂和WEE1抑制剂的生物技术公司，在WEE1单药治疗和联合治疗方面都居于领先地位。k8凯发天生赢家·一触即发药业在合成致死领域布局广泛，在研新药有除了PARP和WEE1抑制剂，还有ATR、ATM、Chk1/2等多个抑制剂。其中最成熟的研发项目PARP抑制剂在中国已开展临床3期，在全球启动临床1/2期；WEE1抑制剂已在美国启动临床1期研究并获准进入中国临床研究。

Adavosertib的分子结构如下。与adavosertib相比，IMP7068有一个关键3环骨架结构，具有全球自主知识产权，完全不同于adavosertib和ZN-c3。